Il s’agit d’une maladie dégénérative à évolution lente du système nerveux et du coeur.
Désignée du nom du médecin qui a été le premier à l’identifier en 1863, elle occasionne une incapacité de coordonner les mouvements des muscles volontaires (ataxie). Elle est attribuable à la mort prématurée des cellules nerveuses qui contrôlent l’équilibre et la coordination.

À quel âge apparaît-elle ?

Les symptômes de cette maladie peuvent apparaître, dans la plupart des cas, entre l’âge de cinq et de vingt ans, mais on les observe habituellement avant la puberté. Cependant, certaines personnes en sont atteintes pour la première fois à l’âge adulte.

Quels autres troubles neurologiques sont liés à l’ataxie de Friedreich ?

L’ataxie de Friedreich cause plusieurs problèmes en plus de ceux qui sont attribuables à la dégénérescence des nerfs. Presque toutes les personnes atteintes présentent des signes de cardiopathie détectables par unélectrocardiogramme ou une échographie cardiaque; toutefois, certaines personnes peuvent n’avoir aucun symptôme cardiaque. Le coeur devient plus gros que la normale (cardiomyopathie hypertrophique) et s’affaiblit. La cardiopathie peut être grave et causer des anomalies du rythme des pulsations cardiaques et une force réduite du muscle cardiaque (cardiomyopathie), dont les symptômes les plus courants sont des palpitations, des douleurs à la poitrine et des difficultés respiratoires (dyspnée). On
signale chez les personnes atteintes une incidence accrue du diabète sucré en raison de la sécrétion anormale d’insuline dans le pancréas. Certaines d’entre elles souffrent également de scoliose (déviation de la colonne vertébrale.) On croit que cette situation est liée à l’incoordination et à la mauvaise posture. Comme c’est le cas dans plusieurs maladies des nerfs, nombre de personnes atteintes d’ataxie de Friedreich ont les pieds bots.

Quelle est la cause de l’ataxie de Friedreich ?

Après de nombreuses années de recherche, le gène responsable de l’AF a été découvert sur le chromosome 9. Il s’agit du gène frataxine. Les gènes sont des segments de l’ADN qui contiennent l’information nécessaire à la production de protéines. Les protéines sont des molécules qui déterminent notre constitution, notre apparence et notre fonctionnement. La protéine fabriquée (ou encodée) normalement par le gène X25 est appelée frataxine.
L’AF survient lorsque la fabrication de cette protéine est insuffisante. En voici d’ailleurs une explication. L’ADN est une très longue chaîne de nucléotides, qui sont de plus petites unités chimiques contenant une des quatre bases différentes : la guanine (G), la cytosine (C), l’adénine (A) et la thymine (T). Les nucléotides ressemblent aux éléments d’un alphabet simple de quatre lettres. Un gène comporte des centaines, voire des milliers de nucléotides disposes dans une séquence fournissant le « code » nécessaire à la fabrication d’une protéine particulière. Il arrive très souvent que ce « code » se fractionne en plusieurs morceaux, appelés exons, qui sont séparés par des séquences d’ADN silencieuses et non codantes, appelées introns.L’anomalie de l’ADN la plus courante causant l’AF est située dans un intron du gène frataxine. Elle est l’expansion d’une répétition de trinucléotides. Les chercheurs savent depuis plusieurs années que notre ADN contient des séquences de nucléotides disposés par groupes de trois, appelées trinucléotides, qui se répètent. On trouve parfois des répétitions de trinucléotides à l’intérieur des gènes, tant dans les exons que les introns, et elles peuvent être de longueurs différentes chez diverses personnes « normales.»
Toutefois, lorsqu’une de ces répétitions devient trop longue, elle peut nuire au
fonctionnement du gène dans lequel elle se trouve. Il a été démontré que ces
répétitions sont liées à un certain nombre de maladies génétiques, dont la dystrophie
myotonique et, depuis plus récemment, l’ataxie de Friedreich.
La répétition des trinucléotides dans l’AF est une répétition du trinocléotide GAA dans le premier intron du gène de l’AF. Chez une personne atteinte de l’ataxie de Friedreich, le nombre de répétitions est plus élevé qu’il le serait normalement. Chez la personne atteinte, on peut compter de 100 à 2 000 triplets de GAA, tandis que les personnes non atteintes en comptent moins de 40. La réduction de l’expression de la protéine frataxine est attribuable à ce nombre élevé de répétitions dans l’intron. Plus la repetition est longue, moins la frataxine se forme et plus rapidement apparaissent les symptoms chez une personne atteinte de l’AF.

Il importe de comprendre comment cette maladie génétique se transmet au sein d’une famille. Chacun de nous compte des milliers de gènes qui déterminent notre apparence et le fonctionnement de notre corps. Chaque gène est double, la moitié provenant de notre mère et l’autre moitié, de notre père. Ils sont groupés sur les chromosomes et nous en avons 23 paires dont 22 sont appelées autosomes, ce qui
signifie qu’ils sont les mêmes chez les hommes et chez les femmes. La 23e paire est formée des chromosomes sexuels, soit XX chez les femmes et XY, chez les hommes. On trouve le gène FA, sur le chromosome 9, soit l’un des chromosomes autosomiques. Lorsqu’il présente une anomalie, ce gène se transmet héréditairement sur le mode autosomique récessif. Il touche donc les enfants des deux sexes également (autosomique) et ne touchera qu’un enfant dont le père et la mère sont porteurs d’une copie du gène défectueux (récessif) qu’ils transmettent à leur enfant. Lorsque les deux parents sont porteurs, chaque grossesse comporte un risque de 25 % que l’enfant soit atteint. Un enfant qui reçoit une copie défectueuse du gène de l’un de ses parents et une copie normale de l’autre (soit un risque de 50 %), devient «porteur » comme ses parents et n’a jamais de symptômes de la maladie. Un enfant qui reçoit une copie normale du gène de chaque parent (soit un risque de 25 %) n’est pas touché par cette maladie et n’en est pas porteur. Ainsi, chez les personnes atteintes de l’ataxie de Friedreich, on remarque une répétition élargie du GAA sur les deux copies du gène frataxine. Il peut arriver qu’une personne atteinte ait une répétition du GAA sur une des copies du gène, plus grande que la normale et un type d’anomalie différent sur l’autre copie du gène frataxine.

Quels sont les symptômes neurologiques ?
 
Cette maladie affecte les membres supérieurs et inférieurs, ainsi que la tête et le cou. Elle entraîne également une perte du sens positionnel dans les jambes.
Parmi les premiers symptômes, on signale l’instabilité en position debout et la difficulté à marcher. À mesure que la maladie progresse, d’autres symptômes se manifestent, dont une mauvaise coordination des membres supérieurs, entraînant une difficulté à écrire, une faiblesse généralisée, plus particulièrement des members inférieurs, et des problèmes d’élocution et d’articulation (dysanthrie). Des irrégularités dans le ton et l’intensité de la voix font leur apparition en raison de la perte de contrôle des muscles de la parole. Dans la plupart des cas, les mouvements des yeux deviennent aussi irréguliers suite à la perte de coordination des muscles oculaires. Certaines personnes subissent une perte d’acuité visuelle ou auditive en raison de la détérioration du nerf optique ou auditif.

Dans les huit à dix ans qui suivent l’apparition des premiers symptômes, l’ataxie de Friedreich entraîne habituellement l’incapacité de marcher. La maladie connaît occasionnellement une progression plus lente et de longues périodes au
cours desquelles les symptômes demeurent relativement stables. L’ataxie de Friedreich. n’affecte pas l’acuité mentale.

Comment diagnostique-t-on l’ataxie de Friedreich ?

On diagnostique l’AF par un examen physique complet qui peut comprendre des tests des réflexes et de la réaction sensorielle. Pour confirmer le diagnostic, on peut avoir recours à des tests de laboratoire tels que l’électromyogramme (EMG), qui mesure l’activité électrique des cellules musculaires et nerveuses. Le médecin peut également effectuer un électrocardiogramme (ECG), pour établir si le coeur bat anormalement. Des analyses de sang et d’urine peuvent aussi servir à déceler des problems liés au diabète. On se sert de rayons X comme outil de diagnostic si on soupçonne la présence de scoliose. Suite à la découverte du gène frataxine(1996), des tests diagnostiques génétiques  précis sont maintenant disponibles pour les personnes atteintes et des membres de leur famille.

Où en est la recherche ?

La recherche se poursuit dans de nombreux aspects de l’AF. Le défaut génétique de la maladie est associé à l’expansion de la GAA et la recherche essaie d’établir les mécanismes par lesquels cette expansion diminue l’expression de la frataxine ainsi que la façon dont le nombre de répétitions influent sur la gravité et l’âge d’apparition de la maladie.
 
D’autres travaux tentent de mieux comprendre la classification de l’AF et ce, en vue d’expliquer les grands écarts avec lesquels celle-ci se manifeste. Les mécanismes causant une différence aussi vaste du nombre de répétitions découvertes chez différentes personnes atteintes ne sont pas encore compris entièrement. De plus, des études approfondies sur le diabète et la cardiopathie sont menées actuellement pour expliquer les relations qui existent entre elles et l’AF. La recherche vise à mieux comprendre l’action de la frataxine. Les chercheurs ont établi que celle-ci se loge
dans les mitochondries, petites structures situées à l’intérieur des cellules (organelles) et fonctionnant comme des centrales électriques en produisant de l’énergie et en expulsant l’oxydation des molécules provenant des aliments. En étudiant un organisme simple, c’est-à-dire la levure, qui fabrique une protéine très semblable à la frataxine humaine, on a découvert qu’une pénurie de celle-ci occasionne l’accumulation de fer dans les mitochondries. Un surplus de fer est très toxique par ce qu’il peut réagir avec les molécules dérivées de l’oxygène et produire des radicaux libres, substances très réactives qui endommagent toutes les structures cellulaires. Ce type de lésion cellulaire est appelé lésion oxydative et pourrait jouer un rôle dans de nombreuses maladies neurodégénératives. Si d’autres études confirment que la lésion oxydative dérivée du fer cause l’AF, ceci pourrait mener à la découverte de nouveaux traitements visant à éliminer le surplus de fer et les radicaux libres. (Les gens ne devraient pas modifier leur régime alimentaire en vue d’éliminer ce surplus de fer.) Une meilleure compréhension du rôle que joue la frataxine est essentielle à l’élaboration de nouveaux traitements et, espérons-le, à la découverte d’un remède à l’ataxie de Friedreich.


Quelles sont les actualités en recherche clinique?

Il y a plusieurs voies de recherche:

Diminuer le stress oxydatif

• L’idébenone 2006 : résultats de l’essai clinique de phase II (efficacité et tolérance) aux Etats-Unis sur 48 enfants âgés de 9 à 18 ans, qui confirment la bonne tolérance de l’idébénone à des doses élevées après 6 mois de traitement. Quelques améliorations au niveau neurologique ont été observées mais les résultats ne sont pas encore publiés. 
    Equipe : D. Lynch et N. Di Prospero (USA) 

   2007 : Essai de phase III, multicentrique, en double aveugle contre placebo chez les adultes dans 5 pays en Europe (Fr, GB, All, Belg, Pays Bas) et aux Etats-Unis. Les résultats sont espérés fin 2008. 
   Equipes : un très grand nombre de cliniciens à travers toute l’Europe dont A. Dürr (Fr) et aux Etats-Unis 
   


• Le coenzyme Q10 et la vitamine E Un petit essai pilote a été mené chez 10 patients pendant 47 mois et a montré une amélioration significative de la fonction cardiaque et quelques améliorations neurologiques chez 7 patients sur 10. 
    Equipe : M. Cooper (GB) 
   
    • La pioglitazone. Cet essai vient de commencer en Décembre 2008. La Pioglitazone est  connue pour activer un récepteur (PPAR) cette activation étant susceptible d’induire nombres d’enzymes impliquées dans le métabolisme mitochondrial, dont les superoxydes dismutases mitochondriales. Elle pourrait ainsi en induisant l’expression de ces enzymes avoir un effet bénéfique au plan thérapeutique . L´essai vise à établir si cette molécule peut augmenter les défenses antioxydantes dans l’ataxie de Friedreich. 
    Equipes : I. Husson, P. Rustin et A. Dürr (Fr) 



Augmenter la frataxine

   • L’erythropoïétine (EPO) L’EPO augmenterait sensiblement le niveau de frataxine dans la cellule et cette augmentation serait associée à une diminution du stress oxydant. 
    En 2006, un premier essai ouvert sur 13 patients, traités pendant 8 semaines, aurait donné des résultats positifs mais la toxicité de l’EPO à long terme pose des problèmes. Des tests à plus grande échelle sont prévus. 
    Equipe : B. Scheiber et B. Sturm (Autriche) 

• Inhibiteurs des histones déacétylases : pour l’instant que sur les souris, ces molécules
augmentent le taux de frataxine (protéine manquante dans l’AF) dans les cellules sanguines en
agissant au niveau de l’ADN. Essais réalisés aux USA et à Bruxelles in vitro et sur les souris. Essais prévus sur des humains pour 2009.



Diminuer le fer dans les mitochondries

   • Le défériprone  (Ferriprox) . Suite à un premier essai ouvert réalisé avec 13 enfants à l’hôpital Necker qui a montré une amélioration de la qualité de vie chez quelques-uns, un essai multicentrique, en double aveugle, chez 80 personnes (40 enfants et 40 adultes) sera mis en place. 
Le défériprone est une molécule qui élimine les surplus organiques en fer au niveau du cervelet, centre nerveux régulateur de la fonction motrice - surplus qui ont été mis en évidence grâce à l'imagerie cérébrale. La défériprone, qui fixe et élimine le fer, a l'avantage de passer du sang dans le cerveau.
    Equipes : A. Munnich (Fr) et M. Pandolfo (Belg), I. Cabantchik (Israël) 
 
 
Sources:

http://www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AtaxiedeFriedreich-FRfrPub45.pdf

http://www.inserm.fr/fr/questionsdesante/dossiers/maladies_genetiques/att00004974/ataxie_friedreich140507.pdf

http://www.muscle.ca/fileadmin/National/Muscular_Dystrophy/Disorders/427F_L_ataxie_de_friedreich_f.pdf

 

http://fr.wikipedia.org/wiki/Ataxie

Le légat de Marie Schlau: littérature et solidarité por guérir l'ataxie de Friedreich

Une histoire pleine d'intrigues, de sensations fortes et rebondissements inattendus, avec l'ataxie de Friedreich en arrière-plan. Avec tous les ingrédients du succès, maintenant il ne manque que vous la lisez! Tous les fonds recueillis seront utilisés pour la recherche médicale pour trouver un remède pour l'ataxie de Friedreich, une maladie neurodégénérative grave et invalidante qui touche principalement les enfants et les jeunes, qui sont confinés à un fauteuil roulant. Cette maladie réduit l'espérance de vie jusqu'à environ 40 ans. Pour cette raison et parce qu'actuellement, il n'y a pas de guérison pour l'ataxie, maintenant vous pouvez nous aider à vaincre l'ataxie de Friedreich, moyennant la lecture d'une histoire qui va vous attraper et ne vous laissera pas indifférent.

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